МИНИСТЕРСТВО ЛЕСНОГО И СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РАСПОРЯЖЕНИЕ № 69
на 16 мая 2006
Требования к надлежащей производственной практики в производство ветеринарных лекарственных препаратов
(Официальный SG. 49 от 16.06.2006) ст. 1. (1) Это постановление должно указать требования к надлежащей производственной практики (GMP) в производстве лекарственных средств (ВМП) в приложении.
(2) Национальная ветеринарная служба (NVS) контроля за соответствием производства ВМП с требованиями настоящего постановления. Ст. 2. (1) производителем ВМП организовать производственный процесс в соответствии с требованиями GMP и соответствует условиям, при которых она имеет лицензию на производство ВМП.
(2) Импорт ветеринарного лекарственного средства или сырья для производства ветеринарных лекарственных средств осуществляется в соответствии с разделом IV от LVA, импортер должен обеспечить, чтобы они изготавливаются в соответствии с требованиями GMP установленные постановлением, или, по крайней мере эквивалентные этим требованиям.
(3) производителей модернизации производства и контроля в соответствии с научными разработками и требованиями GMP. Ст. 3. (1) изготовитель должен разработать и внедрить эффективную систему обеспечения качества ВМП, опираясь на достаточное количество персонала с соответствующей квалификацией.
(2) изготовитель должен указать в письменном виде должностных инструкций, обязанностей и ответственности управленческого и руководящего персонала в осуществлении и обеспечении выполнения GMP, а также квалифицированным лицом или лицами, согласно ст. 353 LVA.
(3) изготовитель должен указать иерархические отношения между персоналом в организационной структуре.
(4) организационная структура и должностные инструкции должны быть в соответствии с правилами процедуры предприятия.
(5) Персонал должен иметь достаточно полномочий для выполнения своих обязанностей точно. Ст. 4. (1) изготовитель должен обеспечить осуществление начального уровня и регулярную переподготовку персонала, которая включает в себя теорию и применение принципов системы обеспечения качества и GMP.
(2) производитель гигиенических программ с учетом производственных процессов, а также проводить периодический обзор их осуществления. Программы включают в себя требования к личной гигиены, одежда и медицинского персонала. Ст. 5. (1) Помещения и производственное оборудование должны быть спроектированы, построены и содержаться таким образом, что:
1. встретиться планируется производств;
2. минимизировать риск ошибки;
3. позволяют для эффективной очистки и обслуживания, чтобы избежать загрязнения, перекрестного загрязнения и других неблагоприятных воздействий на качество ВМП.
(2) производитель определяет критические точки в помещения и оборудования, связанных с производственного процесса, которые могут повлиять на качество и обеспечения их проверки. Ст. 6. (1) изготовитель должен разработать систему документирования производственных процессов на основе технические характеристики, спецификации, стандартные операционные процедуры, производство рецепты, инструкции, процедуры и протоколы.
(2) документы под пункт 1, должны быть четкими и разборчивыми и обеспечения прослеживаемости на всех этапах производства каждой партии ветеринарного лекарственного средства.
(3) пакет документации в течение не менее одного года после истечения срока действия пакета или по крайней мере пять лет после его запуска в какой период дольше.
(4) Изготовитель должен представить документацию, подтверждающую пункт. 1 и 3 контролирующими органами NVS по запросу. Ст. 7. (1) Когда электронные, фото-и другие системы для хранения данных, а не письменной документации требуется производителя тестирование с целью проверки безопасности системы для хранения данных на этот период.
(2) хранения электронных данных следует:
1. защищен от потери или повреждение (ремонт дублирования и перевода на другую систему хранения) данных;
2. можно легко обеспечить данные в соответствующей форме. ст. 8. (1) производственные процессы осуществляются по заранее утвержденным инструкциям завода-изготовителя и стандартных операционных процедур (СОП) в соответствии с GMP.
(2) изготовитель должен обеспечить:
1. Адекватные и достаточные ресурсы и условия для контроля производственного процесса;
2. технические и / или организационные меры, чтобы избежать перекрестного загрязнения и смешивания инструкций, изложенных в пункте. 1;
3. проверки любого нового производства или значительные изменения в процессе производства;
4. регулярные проверки критической фазы производственного процесса. ст. 9. (1) изготовитель должен установить и поддерживать контроль качества, который не зависит от производства и возглавляет человек, который отвечает требованиям ст. 344, пар. 2 LVA.
(2) отдел под пар. 1 имеет одну или несколько контрольных лабораторий соответствующим персоналом и оборудованием для удовлетворения необходимых испытаний на сырье, упаковочные материалы, промежуточные продукты и окончательного ВМП.
(3) испытания при номинальной. 2 могут быть выполнены в независимых лабораториях, независимо от производителя, с учетом требовательны, но искусство. 12. Ст. 10. В тестирование готовой отдела контроля качества ВМП принимает во внимание результаты контроля в процессе производства и их соответствие файл лицензии для использования ВМП. Ст. 11. (1) образцы из каждой партии готовой ВМП хранятся в выделенном объекте в условиях, указанных заводом-изготовителем, по крайней мере трех лет после истечения срока их действия.
(2) образцов сырья (кроме растворителей, газов и воды) хранится не менее трех лет после выпуска препарата на рынок. Этот срок может быть сокращен, если их устойчивости, указанных в файл лицензии для использования ВМП короче.
(3) производителем ВМП и NVS могут договориться о терминах, помимо упомянутых в пункте. 1 и 2, хранения образцов, если ВМП производится по индивидуальному заказу и / или в небольших количествах или, скорее всего, возникнут проблемы во время хранения.
(4) образцов под пар. 1-3 можно получить по запросу от надзорных органов NVS. Ст. 12. (1) где производственные операции или аналитические испытания проводятся по контракту, стороны определяют обязанности каждого из них, заявив, что подрядчик должен соответствовать требованиям GMP в производство лекарственного средства и каким образом квалифицированное лицо будет выполнять свои обязанности.
(2) договора между спонсором и подрядчиком в письменном виде.
(3) копия контрактного производства и / или анализ ВМП при номинальной. 1 относится к заявке на лицензию на производство ветеринарных лекарственных средств или заявки на изменение лицензии на производство ВМП.
(4) договор не имеет права вести переговоры с третьей страной выполнении обязанностей, возложенных на договор, в соответствии пар. 1, без письменного согласия спонсора, который необходимо сообщить NVS.
(5) Подрядчик обязан соблюдать требования GMP в производство ВМП и обеспечивает доступ к регулирующих органов NVS для проверки. Ст. 13. (1) изготовитель должен создать систему для записи принятых сигналов для изменения качества ВМП. Каждый сигнал, связанный с изменением качества ВМП должны быть зарегистрированы и исследованы производителя.
(2) изготовитель должен проинформировать в письменной форме NVS любое отклонение в качестве лекарственного средства в течение 15 дней с момента его создания.
(3) При удалении ВМП в третий производитель-участник информирует компетентные органы страны-импортера в случае отклонения обнаружены в качество ВМП.
(4) производитель устанавливает системы блокировки и снятия сеть продаж ВМП, показали изменения качества в соответствии со ст. 354, пар. 3 LVA. Ст. 14. (1) производителем ВМП организовать постоянный мониторинг производственного процесса в соответствии с требованиями GMP и внести изменения в случае необходимости.
(2) минуты каждого внутреннего осмотра и инструкции хранятся и по запросу предоставляют контролирующим органам NVS.
Дополнительные положения 1. Для целей настоящего Указа:
1. "Biogenerator является замкнутой системой, в которой биологические агенты находятся вместе с другими материалами, чтобы обеспечить их воспроизводство или производство других веществ, при взаимодействии с другими материалами. Biogeneratorite связанные с устройствами для регулирования, управления, связи, а также добавлять и загружать материалы.
2. "Биологические агенты" являются микроорганизмы, в том числе генетически модифицированных, клеточных культур и эндопаразиты, будь патогенных или нет.
3. Проверка деятельности документально доказать в соответствии с принципами GMP, что процедура, процесс, оборудование, материалы, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам.
4. Вторичный ограничить влияние "является системой для ограничения влияния, которое предотвращает биологических агентов в окружающей среде или другие области работы. Это включает в себя оборудование номера, специально предназначенные для этой цели кондиционирования воздуха, наличие воздушных пробок и / или стерилизаторы, в которых для передачи материалов. Во многих случаях это может быть в дополнение к основной предельного влияния.
5. "Воздушного замка" означает замкнутое пространство с двумя или более дверей, расположенный между двумя или более комнат с другой класс чистоты, чтобы контролировать поток воздуха между теми номерами, когда вам нужно войти в них. Воздушный замок построен таким образом, что позволяет использовать людей или веществ и материалов.
6. Восстановление является дополнение всех или части предыдущей партии требуемого качества на другой счет в каком-то этапе производства.
7. Good Manufacturing Practice "является частью системы обеспечения качества которая гарантирует, что ВМП производится и контролируется в соответствии с установленными стандартами качества, в соответствии с его целью и в соответствии с документацией держателя лицензии.
8. "Надлежащей лабораторной практики" представляет собой систему норм, регулирующих условия, при которых для планирования, организации, осуществляется, мониторинг, записал и сообщил лабораторных испытаний. Результаты, полученные при соблюдении принципов надлежащей лабораторной практики, полное, воспроизводимые, сопоставимой и высокое качество.
9. "Закрытая зона" означает области построено и поддерживается в определенном смысле и с соответствующими кондиционеры и фильтры, чтобы предотвратить загрязнение внешней среды биологическими агентами и в нем.
10. "Исходный материал" означает любое вещество с определенным качеством используемых в производстве фармацевтических ВМП, за исключением упаковочных материалов.
11. "Калибровка" представляет собой серию мероприятий, проводимых при определенных условиях, чтобы установить связь между значениями, что свидетельствует инструмента или измерительного оборудования и соответствующих значений стандартной модели.
12. "Карантин" является государство начала или упаковочных материалов, промежуточных продуктов, сыпучих или готовые ВМП изолированных физически или других соответствующих средств, в ожидании решения об их выпуске, отказ или обработки.
13. "Квалифицированные лицо" означает лицо, ответственное за выпуск каждой партии готовой ВМП для продажи и для обеспечения того, чтобы партия ВМП производятся и проверяются в соответствии с лицензией на использование ВМП по ст. 353 LVA.
14. "Сотовый Банк система, при которой последовательные партии частности ВМП производятся культуре клеток получены из того же банка Cell Master, характеризуется общей идентичности. Число контейнеров, из того же банка Cell Master используется для подготовки рабочих банков ячейки. Сотовый банковская система проверяется на уровне прохождения или количество перекрывающихся населения над тем, что делается во время серийного производства.
15. "Клеточные культуры результате культивирования клеток в пробирке, выделенных из многоклеточных организмов.
16. "Компьютеризированная система" является системой, включая получение данных, электронной обработки и представления информации.
17. "Контролируемая зона" означает области построено и храниться таким образом, что приняты меры для контроля за внедрением загрязнения (кондиционирование воздуха, чтобы обеспечить класс D) и случайного высвобождения живых организмов. Уровня контроля, осуществляемого зависит от природы организмов, используемых в этом процессе. Как минимум области, которая будет поддерживаться при отрицательном давлении воздуха в ближайшее окружение так, чтобы обеспечить эффективное удаление даже небольших количеств загрязнителей воздуха.
18. Контроль в процессе производства "является контроль в процессе производства для мониторинга и, при необходимости, корректировать процесс обеспечения соответствия лекарственного средства с его спецификацией. Мониторинг окружающей среды и оборудования является частью отрасли управления технологическими процессами.
19. "Управление качеством" является то, что часть GMP, посредством отбора образцов, технические характеристики и обследований, в том числе организации, документации и процедур, чтобы гарантировать, что они есть на самом деле все необходимые исследования и ВМП партия будет выпущена для Продажа без требуемого качества.
20. "Крест загрязнения является загрязнение материала или других материалов с ВМП и ВМП.
21. "Final ВМП является любой лекарственный ВМП прошел через все стадии производственного процесса, включая упаковку и маркировку.
22. "Промежуточный продукт" означает любой лекарственный ВМП, который не прошедший все стадии производственного процесса, включая упаковку и маркировку.
23. "Без упаковки (навалом) ВМЗ является ВМП, который прошел через все этапы производственного процесса, за исключением упаковки.
24. "Упаковка" означает все операции, в том числе для наполнения и маркировки, которые испытывает объеме и упаковки ВМП стать окончательным ВМП.
25. "Тары" означает, что все материалы, используемые в упаковке лекарственных ВМП, за исключением тех, используемые для погрузки и транспортировки.
26. "Обеспечение качества" является широким понятием, охватывающего все вопросы, которые индивидуально или коллективно влиять на качество ВМП. Это сумма всех организационные меры для обеспечения того, чтобы ВМП имеет необходимые качества, соответствующую его использования и цель. Обеспечение качества включает в себя GMP и все внешние факторы, которые выходят за рамки этого постановления.
27. "Основной ячейки банка культуре клеток характеризуется полностью распределенной в контейнерах работы одной действовать таким образом, что обеспечивает равномерность и хранится в условиях, обеспечивающих стабильность. Мастер ячейку банка, как правило, хранится при температуре -70 С или ниже.
28. "Основной штамм культуры микроорганизмов из одного источника, посеянные в контейнерах по одной операции таким образом, который обеспечивает согласованность, стабильности и предотвращения загрязнения.
29. "Лот" (серия) является определенное количество исходного материала, упаковочный материал или ВМП производится в процессе производства или ряд процессов и характеризуется однородностью. Контроль окончательного ВМП, ВМП партия медицины, охватывающий все единицы лекарственной формы которое производится из того же исходного количества исходного материала и претерпели ряд производственных операций или стерилизации операции, или в случае непрерывного производства всех единиц производится в течение определенного периода времени.
30. "Пакетная (серийный номер) является отличительной комбинация цифр и / или письма, которые конкретно определяет многое.
31. "Обработка" снова работает на всех или части партии лекарственного средства не соответствует определенным требованиям качества на каком-то этапе производственного процесса, так что один или несколько дополнительных операций ВМП для удовлетворения этих требований.
32. "Производство" означает все операции, участвующих в подготовке ВМП - поставка материалов и ВМП, производство, контроль качества, хранение и выпуск окончательного ВМП.
33. "Изготовитель" означает владельца производства ВМЗ выполнении по крайней мере один процесс этапе.
34. "Операции по добыче" означает все операции, участвующих в подготовке ВМП - от получения материалов в процессе их обработки и упаковки для получения окончательного ВМП.
35. "Порядок", также описания операций с, меры предосторожности должны быть приняты и меры, которые должны применяться непосредственно или косвенно в производство ВМП.
36. "Во время праздника" это состояние, когда весь завершения установки и оборудование для производства включен, но персонал находится вне рабочей зоны.
37. "В ходе операции" это состояние, когда вся система работает в нормальном режиме назначенного числа обслуживающего персонала.
38. "Първично ограничаване влиянието" е система за ограничаване влиянието, която предотвратява напускането на биологичните агенти от непосредственото работно пространство. Това включва използването на затворени контейнери или безопасни биологични пространства заедно с оперативните процедури по сигурността.
39. "Работна клетъчна банка" е култура от клетки, получени от основната клетъчна банка, и предназначена за изготвяне на производствени клетъчни култури. Работната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура -70 С или по-ниска.
40. "Работен щам" е култура от микроорганизми, получена от един основен щам и предназначена за употреба в производството. Работният щам се посява в контейнери и се съхранява при условията, при които се съхранява основният щам.
41. "Система от щамове" е система, която позволява да се получат партиди от определен ВМП от един и същ основен щам чрез определен брой пасажи. За редовно производство работният щам се получава от основния щам. Крайният ВМП се получава от работния щам, който не е преминал повече пасажи на основния щам от ваксината, както е показано по време на клиничните изпитвания, с оглед запазване безопасността и ефикасността на ВМП. Историята на произхода и пасажите на работния щам са документирани.
42. "Стерилност" е отсъствие на живи организми. Условията, при които се провежда тестът за стерилност, са посочени в Европейската фармакопея.
43. "SPF - Specific-Patogen-Free животни" са опитни животни, свободни от патогенни агенти (SPF) или от всякакъв вид микроорганизми, включително и от нормалната чревна флора (гнотобиотични животни).
44. "Спецификация" е подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството, и служи за основа за оценка качеството на ВМП.
45. "Стандартна оперативна процедура" е утвърдена процедура в писмена форма за изпълнението на операции от по-общ характер, кaтo поддържане, почистване и работа със съоръжения, почистване на помещения, вземане на проби и контрол на околната среда. Некоторые процедуры могут быть использованы в качестве дополнения к регулированию и записи серийного производства.
46. "Съгласуване" е сравняване на количество ВМП, което се предполага, че ще се произведе, с действително произведеното или използваното количество ВМП или материал, вземайки под внимание приетите отклонения.
47. "Течни газове" са газове, които при нормална температура на пълнене и налягане се намират под формата на течност в цилиндъра.
48. "Чиста площ" е площ с контролирана околна среда по отношение на механично и микробно замърсяване, конструирана и използвана по начин, който позволява да се намали въвеждането, размножаването и задържането на замърсителите в същата зона.
49. "Чиста и затворена зона" е зона, конструирана и поддържана по начин, който позволява да се достигнат изискванията за чистота и достъп.
50. "Цилиндър" е контейнер, конструиран да съдържа газ при високо налягане. 2. Тази наредба въвежда Директива на Съвета 91/412/ЕС, определяща принципите за Добрата производствена практика при производството на ветеринарномедицински продукти.
Заключительные положения 3. Постановление выдается в соответствии со ст. 346, ал. 1 ЗВД и отменя Наредба № 38 от 2002 г. за изискванията за Добра производствена практика при производството на ветеринарномедицински препарати (ДВ, бр. 102 от 2002 г.). 4. Положение вступает в силу со дня его опубликования в "Официальном вестнике". 5. Реализация данного постановления возлагается на генерального директора NVS.
Приложение
ст. 1
Изисквания за Добра производствена практика при производството на ветеринарномедицински продукти Глава първа
ОБЩИ ИЗИСКВАНИЯ Раздел I
Управление на качеството I. Общи положения 1. Притежателят на лиценз за производство на ветеринарномедицински продукти (ВМП) ги произвежда така, че да са в съответствие с документацията на лиценза им за употреба, да не излагат животните, за които са предназначени, и потребителите на риск, произтичащ от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност. Постигането на тази цел (свързана с качеството) е отговорност на ръководния персонал на производственото предприятие и изисква участието на служителите от всички нива в производството, както и на доставчиците и дистрибуторите. Производителят разработва подробна система за осигуряване на качеството, която включва изискванията за ДПП, контрола на качеството на ВМП, и стриктно следи за нейното прилагане. Системата се документира и периодично се контролира нейната ефективност. Всички елементи на системата за осигуряване на качеството трябва да разполагат с достатъчен брой компетентен персонал, както и с подходящи и достатъчни помещения и оборудване. Притежателят на лиценз за производство и квалифицираните лица имат отговорности, които произтичат от действащото в страната законодателство: ЗВД и нормативните актове по прилагането му.
2. Основните концепции за осигуряване на качеството, изискванията за ДПП и контрол на качеството са взаимно свързани. Тук те са описани така, че да се подчертае тяхната взаимна връзка и изключителната им важност при производството и контрола на ВМП. II. Осигуряване на качеството 1. Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, която се отнася до всички въпроси, имащи поотделно или заедно влияние върху качеството на ВМП. Осигуряването на качеството обхваща всички организационни мерки с цел да се гарантира, че ВМП притежават необходимото качество, съответстващо на употребата им, за която са предназначени. В този смисъл осигуряването на качеството включва както ДПП, така и всички фактори, намиращи се извън обсега на това приложение.
2. Системата за осигуряване на качеството при производството на ВМП трябва да гарантира, че:
a) ветеринарномедицинският продукт е разработен и внедрен по начин, съобразен с изискванията за ДПП и Добрата лабораторна практика (ДЛП);
б) производствените и контролните операции са точно определени в писмена форма и съответстват на изискванията за ДПП;
в) отговорностите на ръководния персонал са ясни и конкретни;
г) са изпълнени всички мерки по контрола при производството, доставката и употребата на изходни суровини и опаковъчни материали, съгласно спецификацията;
д) извършени са всички необходими контролни изпитвания на междинните ВМП, както и валидиране по време на производството;
е) крайният ВМП е произведен и проверен в съответствие с утвърдените писмени процедури;
ж) ветеринарномедицинският продукт не се доставя или продава преди квалифицираното лице да е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с документацията на лиценза за употреба и всички други утвърдени нормативни изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на ВМП;
з) съществува задоволителна система от мерки, която гарантира, че при правилно съхранение, дистрибуция и последващо движение в рамките на определения срок на годност, качеството на ВМП се запазва;
и) има утвърдена процедура и практика за извършване на вътрешна инспекция (одит), чрез която се оценява ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството. III. Добра производствена практика 1. Добрата производствена практика е тази част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, според неговото предназначение, и в съответствие със спецификацията и лиценза за употреба. ДПП се отнася както за производството, така и за контрола на качеството.
2. Основни принципи на ДПП:
а) всички производствени процеси да са точно дефинирани като периодично се преразглеждат с оглед на натрупания опит за осигуряване производството на ВМП с постоянно качество и в съответствие с утвърдената спецификация;
б) критичните етапи в производствения процес, както и наложилите се значителни промени в него се валидират;
в) осигуряване на всички необходими условия за прилагане на ДПП, което включва:
- персонал с подходяща квалификация и опит;
- подходящи производствени помещения с необходимата площ;
- подходящо оборудване и поддръжката му;
- изходни материали, опаковки и етикети според изискванията по спецификация;
- утвърдени писмени стандартно оперативни процедури и писмени инструкции;
- подходящи и достатъчни складови площи и транспорт;
г) инструкциите и процедурите да са написани ясно и недвусмислено и приложими към конкретните условия;
д) операторите да са обучени да извършват правилно операциите;
е) данните от производствения процес се вписват на ръка и/или чрез записващи устройства, като с тях се удостоверяват осъществените производствени и контролни дейности; документацията доказва, че утвърдените инструкции и процедури за всички етапи от производствения процес са изпълнени, количеството и качеството на ВМП е според очакванията, като всички значителни отклонения се описват подробно и се търси причината за тях;
ж) производствената документацията трябва да дава възможност за пълното проследяване на производствения процес на съответната партида ВМП; партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата;
з) при продажба ВМП се съхранява и отпуска според специфичните изисквания за продукта, за да бъдат сведени до минимум рисковете за отклонения в качеството му;
и) изготвя се система за блокиране и изтегляне от пазара и от дистрибуторската мрежа на партиди ВМП, показали несъответствие с изискванията за качество;
к) постъпилите оплаквания за партиди ВМП се проучват, причините за отклонения в качествените показатели се проверяват и се предприемат мерки за предотвратяване на повторното им появяване. IV. Контрол на качеството 1. Контролът на качеството (КК) е тази част от ДПП, която се отнася до вземане на проби, спецификации и тестване (изпитване), а също така организацията, документацията и процедурите по освобождаването на ВМП, което гарантира, че всички необходими изпитвания са действително извършени и резултатите от тях са в съответствие с утвърдените спецификации. С тези процедури се гарантира, че са проведени всички необходими изпитвания на изходните суровини и материали, междинните и крайните ВМП и резултатите от тях са в съответствие със спецификациите и лиценза за употреба.
2. Основните изисквания към КК са:
а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за: взимане на проби, изследване на изходните материали (суровини), опаковъчните материали, междинните, насипните ВМП, както и крайните ВМП и където е необходимо, за опазване на околната среда, съгласно изискванията на ДПП;
б) пробите от изходните суровини, опаковъчните материали, междинните и насипнитe ВМП, както и от готовите ВМП се вземат по методи, утвърдени от звеното по КК;
в) валидиране на методите;
г) протоколите се изработват ръчно и/или от записващи прибори, които показват, че всички необходими процедури за вземане, инспектиране и изследване са действително извършени, като всички отклонения се описват пълно и се проучват;
д) крайните ВМП да съдържат активни субстанции с нужната чистота, като качественият и количественият им състав, опаковката и в листовката за употреба да са в съответствие с лиценза за употреба;
е) контролните проверки и резултатите от изпитванията на изходните материали, междинните и насипните ВМП за съответствие с утвърдените спецификации се документират; оценката на крайния ВМП включва преглед на съответната производствена документация и разглеждане на евентуални отклонения от утвърдените процедури;
ж) пускане или разпространение на партида ВМП на пазара става само след като квалифицираното лице удостовери, че тя е в съответствие с лиценза за употреба и утвърдените спецификации;
з) съхраняване на мостри в достатъчно количество както от изходните суровини и материали, така и от готовата партида ВМП, които позволяват по-нататъшни и/или допълнителни изследвания, ако се наложат такива; мострите се съхраняват в крайната им опаковка, освен ако не се произвеждат в изключително големи разфасовки.
Раздел II
Персонал I. Общи положения 1. Създаването и поддържането на задоволителна система за осигуряване на качеството и правилното производство на ВМП зависят от персонала. По тази причина производителят трябва да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация и практически опит, който да изпълнява всички задачи, за които е отговорен. Личните отговорности трябва да са точно определени в писмена форма и да бъдат ясни и разбираеми за всеки изпълнител. Целият персонал трябва да е запознат с принципите на ДПП и да получава начално и последващо обучение, включително и инструкции за лична хигиена и хигиена при производството на ВМП.
2. Отговорностите, с които е натоварено едно длъжностно лице, не трябва да са толкова многобройни, че да представляват риск за качеството.
3. Производителят разработва организационна схема, която показва субординацията между отделите. Лицата на отговорни длъжности да имат конкретни задължения, посочени в писмени длъжностни характеристики, и съответно да са оторизирани да носят тези отговорности. Техните задължения могат да бъдат възлагани на заместници с необходимата квалификация. Не трябва да има празнини или припокриване на отговорности по отношение прилагането на ДПП. II. Ръководен персонал 1. Ръководният персонал включва ръководителя на производство, ръководителя на контрола на качеството и/или квалифицираното лице/а по смисъла на чл. 353 ЗВД. Ръководителите на производството и на контрола на качеството трябва да са напълно независими един от друг.
2. Квалифицираното лице има следните задължения:
а) за ВМП, произведени на територията на Европейския съюз - да гарантира, че всяка една партида е произведена и контролирана в съответствие с условията на лиценза за употреба на ВМП и на ЗВД;
б) за ВМП, произведени извън Европейския съюз - да гарантира, че всяка внесена в страната партида е изследвана и контролирана в страната вносител и е произведена в съответствие с условията на лиценза за употреба на ВМП и на ЗВД;
в) преди пускане на пазара на партида ВМП трябва да впише в регистър или друг аналогичен документ, че при производството на тази партида ВМП са изпълнени всички условия на лиценза за употреба и на лиценза за производство; отговорният за тези задължения персонал трябва да бъде запознат с условията на издадените лицензи за употреба и производство, които постоянно са на разположение на притежателя на лиценза за производство; тези отговорности могат да бъдат делегирани на друго лице, ако неговата квалификация е в съответствие с чл. 353 ЗВД.
3. Ръководителят на производството има следните задължения:
а) да осигурява производството и съхранението на ВМП в съответствие с утвърдената документация така, че крайният ВМП да отговаря на определеното качество;
б) да одобрява инструкциите, които се отнасят до производствените операции, и да осигурява тяхното точно прилагане;
в) да възлага на определено лице оценяването и подписването на производствената документация на партидата ВМП, преди да бъде изпратена в отдела за контрол на качеството;
г) да проверява поддръжката на условията на производство, помещенията и оборудването;
д) да осигури извършването на определените валидации;
е) да осигури провеждането на начално и последващо обучение на персонала от неговия отдел в съответствие с нуждите.
4. Ръководителят на контрол на качеството има следните задължения:
а) одобрява или отхвърля по своя преценка изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните ВМП;
б) оценява партидната документация;
в) осигурява извършването на всички необходими изследвания;
г) одобрява спецификациите, инструкциите за вземане на проби, методите за изследване и други процедури, свързани с контрола на качеството;
д) одобрява и контролира договорите за лабораторни анализи;
е) проверява поддръжката в отдела, помещенията и оборудването;
ж) осигурява извършването на всички необходими валидации;
з) осигурява провеждането на начално и последващо обучение на персонала от неговия отдел в съответствие с нуждите.
5. Другите задължения на отдела за контрол на качеството са обобщени в раздел VI.
6. Ръководителите на отделите за производство и контрол на качеството имат някои общи отговорности, свързани с качеството:
а) одобряване на писмените процедури или други документи, предложени за изменение;
б) наблюдение и контрол на производствената среда;
в) хигиена на предприятието;
г) процесите на валидация;
д) обучение;
е) одобряване и контролиране на доставчиците на материали;
ж) одобряване и контролиране на договорите с производители;
з) определяне и контролиране на условията за съхранение на материалите и ВМП;
и) съхраняване на партидната документация;
к) контрол в съответствие с изискванията за ДПП;
л) инспектиране, проучване и вземане на проби в съответствие с утвърдените процедури за контрол на факторите, които могат да окажат влияние върху качеството на ВМП. III. Обучение 1. Производителят осигурява обучение за целия персонал, който има задължения в производствените зони или в контролните лаборатории (включително техническия персонал, персонала по поддръжката и хигиената), и на персонала, чиито дейности могат да въздействат върху качеството на ВМП.
2. Новопостъпилите на работа се обучават на теория и практика относно изискванията на ДПП и получават подробни инструкции за точното изпълнение на възложените им задължения. Провежда се последващо обучение, като неговата практическа ефективност периодично се оценява. Програмите за обучение се одобряват от ръководителя на отдела за производство или от ръководителя на отдела за контрол на качеството. За проведеното обучение се изготвят протоколи, които се съхраняват.
3. Персоналът, който работи в зони, които са рискови по отношение на замърсяването, като чисти зони или зони с високоактивни, токсични, инфекциозни или нестабилни материали, подлежи на специално обучение.
4. Посетители или необучен персонал е за предпочитане да не се допускат в производствените зони и в зоните за контрол на качеството. Ако това не може да се избегне, те трябва да получат предварително указания относно хигиенните изисквания и определено за целта предпазно облекло. Посетителите се придружават от човек от персонала, който внимателно следи действията им.
5. Системата за осигуряване на качеството и всички мерки за нейното подобряване и прилагане трябва да бъдат правилно разбрани и дискутирани по време на всички семинари за обучение. IV.Хигиенни мерки 1. В зависимост от характера на производството се разработват и изпълняват подробни хигиенни програми, които периодично се обновяват и адаптират към нуждите на предприятието. Те трябва да включват процедури относно здравословното състояние, личната хигиена и предпазното облекло на персонала. Тези процедури трябва да бъдат правилно разбрани и стриктно спазвани от целия персонал, който има задължения в производствените зони или в зоните за контрол на качеството. Хигиенните програми трябва да бъдат подкрепяни от ръководството и широко дискутирани през време на обученията.
2. При назначаване на персонала се прави медицински преглед. Отговорност на производителя е изготвянето на инструкции относно изискванията за здравословното състояние на персонала, който има отношение към качеството на ВМП. След първоначалния преглед, когато е необходимо, се извършват периодични прегледи във връзка с работния процес и личното здраве.
3. Не се допуска в зоните за производството на ВМП присъствието на болен от инфекциозно заболяване или с открити рани по тялото.
4. Всеки, който влиза в производствената зона, трябва да носи защитно облекло, съобразено с производствените операции, които се извършват там.
5. Не се допуска хранене, пиене, дъвчене на дъвки или пушене, както и съхранение на храна, напитки, цигари или лични лекарствени продукти в производствените и складовите помещения. Строго са забранени всички дейности в производствените зони или в друга зона, които нарушават хигиенните норми и могат да окажат неблагоприятно влияние върху качеството на ВМП.
6. Избягва се прекият контакт между ръцете на оператора и неопакования ВМП, както и всяка част от оборудването, която влиза в контакт с ВМП.
7. Персоналът се инструктира за ползване на мивките и други приспособления за миене.
8. Всички специфични изисквания за производството на различните категории ВМП са описани в глава втора.
В разделе III
Помещения и оборудване I. Общи положения Помещенията и оборудването трябва да са разположени, проектирани, конструирани, приспособени и поддържани така, че да са подходящи за производствените операции, за които са предназначени. Тяхното проектиране и оборудване трябва да сведат до минимум риска от грешки, да позволява ефективно почистване и поддържане, недопускане на кръстосано замърсяване и да бъде възможно предотвратяването на всички неблагоприятни ефекти върху качеството на ВМП. II. Помещения 1. Общи положения:
а) помещенията да са разположени в пространството, така че заедно с останалите мерки да предпазват производството и да сведат до минимум риска от замърсяване на материалите или ВМП;
б) ремонтните и поддържащите дейности на помещенията и оборудването да се извършват по подходящ начин, така че да не представляват опасност за качеството на ВМП; те трябва да бъдат почиствани, а при необходимост и дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури;
в) осветлението, температурата, влажността и вентилацията да са подходящи за съответното производство; да не влияят пряко или косвено на качеството на ВМП по време на тяхното производство и съхранение, както и на правилното функциониране на оборудването;
г) помещенията да са проектирани и оборудвани по начин, който да осигурява максимална защита срещу влизането на насекоми и животни;
д) да се предприемат мерки за недопускане влизането и преминаването през зоните за производство, съхранение и контрол на качеството на неупълномощен персонал и лица, които не работят в тях.
2. Производствени помещения:
а) за предотвратяване на кръстосано замърсяване се осигуряват самостоятелни помещения за производство на лекарствени продукти, които имат алергизиращо въздействие (например от групата на пеницилините) или имунологични продукти (например от живи микроорганизми); не се допуска производството в тези помещения на антибиотични, хормонални, цитотоксични, силнодействащи продукти, а също така и на немедицински продукти; по изключение може да се допусне производството на посочените продукти в едни и същи помещения, но в различно време и при наличие на валидирани процедури за почистване и допълнителни организационни мерки за предотвратяване нежеланото кръстосано замърсяване; в помещенията за производство на ВМП не се допуска производството на технически отрови, като пестициди и хербициди;
б) помещенията трябва да са разположени по начин, който следва логичната последователност на технологичния процес и дава възможност за постигане на необходимата степен на чистота;
в) помещенията трябва да разполагат с достатъчно работно пространство, така че оборудването и материалите да бъдат в логически порядък, за да се избегне рискът от смесване на различни ВМП или техните компоненти, да се избегне кръстосано замърсяване и да се намали рискът от пропуски или грешки при извършване на производствените или контролните дейности;
г) когато изходните суровини и първичните опаковъчни материали, междинните или насипните ВМП не са защитени от въздействията на околната среда, е необходимо вътрешните повърхности на помещенията за производство (стени, подове и тавани) да са гладки и да нямат пукнатини, които да задържат замърсители, или да отделят частици (да се ронят); повърхностите да позволяват лесно и ефективно почистване и дезинфекция;
д) тръбопроводите, връзките между тях, вентилационните отвори, осветителните тела и другите помощни съоръжения се проектират и изпълняват по начин, който да предотвратява създаването на трудни за почистване места; доколкото е възможно, техническото изпълнение на тези обслужващи съоръжения се осъществява по такъв начин, че поддръжката им да се извършва извън производствените помещения;
е) отводнителните канали да са с достатъчни размери и да са снабдени с предпазни сифони и отводи; в производствените помещения се избягват отворени канали, но ако е необходимо, те да са плитки с цел лесното им почистване и дезинфекция;
ж) производствените помещения трябва да са снабдени с ефективна вентилационна и климатична система, която позволява контролиране на параметрите на въздуха (температура и където е необходимо, влажност и степен на филтриране); вентилационната и климатичната система гарантират предпазването на ВМП от влиянието на външната среда;
з) претеглянето на изходните материали, необходими за изготвяне на производствената рецептура на ВМП, се извършва в отделна стая, проектирана и оборудвана за тази цел;
и) при извършване на дейности с възможност за отделяне на прах (като вземане на проби, претегляне, смесване, опаковане на прахови форми ВМП) се предприемат всички възможни мерки за почистване и избягване на кръстосано замърсяване;
к) помещенията за опаковане на лекарствени ВМП да са проектирани и изпълнени така, че да не се допуска смесване или кръстосано замърсяване;
л) производствените помещения да са добре осветени, особено когато в тях се извършва визуален контрол;
м) контролни дейности в производственото помещение може да се извършват само в случай, че не носят риск за производствения процес.
3. Складови помещения:
а) складовете да разполагат с площ, която позволява разделно съхранение на различните категории материали и ВМП - изходни и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП, ВМП в карантина, освободени ВМП, а също така и тези, които са върнати или изтеглени от пазара;
б) складовете трябва да са проектирани и изпълнени или преустроени по начин, който осигурява подходящи условия за съхранение; складовите помещения да са чисти, сухи и да се поддържа температура в подходящи граници; където се изискват специални условия за съхранение (например температура, влажност), те се проверяват и контролират; складът трябва да е оборудван с термометри и влагомери и ежедневното колебание на микроклимата да бъде отразявано в дневник;
в) платформите, от които се експедират или получават материали и ВМП, трябва да са защитени от атмосферното влияние; площите (помещенията) за получаване да са проектирани и оборудвани така, че да позволяват почистване на контейнерите (транспортните опаковки) с постъпващи материали преди тяхното съхранение;
г) когато производителят разполага с отделни складови помещения за съхранение на изходни материали и ВМП, намиращи се под карантина, тези помещения трябва да бъдат ясно означени (например със сигнални табели) и достъпът до тях да е ограничен само за упълномощен персонал; всеки друг начин на съхранение на изходни материали и ВМП под карантина вместо физическото разделение трябва да е достатъчно ефективен и да гарантира същата сигурност;
д) складовете трябва да имат обособено помещение за вземане на проби от изходните суровини и материали; това помещение трябва да е осигурено с такива условия, че вземането на проби да не оказва вредно влияние върху суровините и материалите; когато взимането на проби се извършва в общото складово помещение, се прилагат всички необходими мерки (физически и организационни) за предотвратяване на замърсяване или опорочаване на пробата, както и кръстосано замърсяване на суровините и материалите;
е) отказани, върнати материали или изтеглени от пазара ВМП се съхраняват в отделни помещения или в обособена и физически отделена от другите материали и продукти част на склада;
ж) силно действащи материали или ВМП, както и токсичните продукти се съхраняват в специално определени помещения (безопасни зони), където са предприети всички мерки по отношение на сигурността;
з) специално внимание трябва да се обърне и за безопасно и сигурно съхранение на напечатаните опаковъчни материали, които са неразделна част от изискванията за качество на крайния продукт; трябва да бъдат предприети и специални организационни мерки, за да се осигури тяхното точно отпускане.
4. Помещения за контрол на качеството (КК):
а) лабораториите за КК трябва да са разположени отделно от помещенията за производство; това е изключително важно за лабораториите за контрол на биологични, микробиологични или радиоизотопни лекарствени продукти, които също трябва да са отделени от производствените помещения, включително и една от друга;
б) помещенията на контролните лаборатории да са проектирани и построени така, че да осигуряват всички необходими условия за осъществяване на операциите в тях; осигурява се достатъчна площ, за да се избегне евентуалното смесване и кръстосано замърсяване; помещенията да разполагат с подходящо място за съхранение на проби и документацията от проведения контрол на продукцията;
в) за особено чувствителните уреди и апарати, за които е противопоказно да работят при силни вибрации, електрически полета, висока влажност и др., се осигуряват отделни лабораторни помещения;
г) специфични изисквания са необходими за лабораториите, в които се работи със специфични субстанции като проби от биологични и радиоактивни продукти.
5. Спомагателни помещения:
а) производителят трябва да осигури подходящи помещения за почивка и освежаване на персонала; тези помещения трябва да са физически отделени от останалите помещения;
б) помещенията за смяна на облеклото, измиване и поддържане на тоалета трябва да бъдат леснодостъпни за персонала; те трябва да бъдат достатъчно на брой за работещите, които ги използват; тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с производствените или складовите помещения;
в) работилниците за поддръжка на оборудването трябва да бъдат разположени колкото е възможно по-далече от зоните за производство и качествен контрол; когато се налага съхраняването на инструменти или части от оборудването в помещенията за производство, е необходимо това да се осъществява в стаи или шкафове, които се използват само за тази цел;
г) вивариумите трябва да са добре изолирани от останалите зони; те трябва да имат отделен вход както за персонала, така и за постъпване на животните и да е налице отделна климатична инсталация (вентилация).
6. Оборудване:
а) производственото оборудване трябва да е конструирано, инсталирано, разположено в помещенията и поддържано по начин, който съответства на предназначението му;
б) ремонтните и поддържащите операции да не представляват опасност за качеството на ВМП;
в) конструкцията на производственото оборудване трябва да позволява лесното и цялостно почистване; почистването трябва да се извършва в съответствие с утвърдени подробни писмени процедури; когато не се използва, трябва да се съхранява в сухо и почистено състояние и да носи етикет, показващ неговия статус (почистено, непочистено, в ремонт или др.), както и информация за предходния продукт, произведен с това оборудване;
г) помещенията се поддържат, а пособията за измиване и почистване на оборудването се съхраняват и използват по начин, който не позволява да станат източник на замърсяване;
д) оборудването трябва да се инсталира по начин, който предотвратява опасността от грешки или замърсяване;
е) производственото оборудване да не представлява риск за качеството на ВМП; материалът, от който са изработени частите на оборудването, които са в пряк досег с лекарствените продукти, да не е реактивоспособен, т.е. да не променя химически или физически продукта; оборудването да не отделя частици, които да замърсят по някакъв начин лекарствения продукт; същевременно оборудването да не абсорбира частици от ВМП, които биха оказали същото вредно влияние върху последващо производство на ВМП;
ж) везните и измервателното оборудване, което се използва за контрол или други действия, свързани пряко или непряко с производството, да са с подходяща чувствителност и да могат да се използват в зададения диапазон на измерване;
з) измерващото, тегловното, записващото и контролното оборудване се калибрират и проверяват през определени интервали от време с помощта на подходящи методи; за тези изпитвания се съставят протоколи, които се съхраняват;
и) фиксираните към оборудването тръбопроводи да имат ясни обозначения, които да показват съдържанието, а когато е необходимо, и посоката на потока;
к) тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или друг вид вода се дезинфекцират в съответствие с утвърдени писмени процедури; в тези процедури се описва подробно начинът на работа, границите на микробно замърсяване и мерките, които следва да се предприемат;
л) в зоните за производство и контрол на качество не трябва да се съхранява повредено оборудване; то трябва своевременно да бъде изнасяно или поне да бъде поставен етикет, че е дефектно.
Раздел IV
Документация I. Общи положения 1. Добрата документация съставлява основна част от системата за осигуряване на качеството. Недвусмисленото и разбираемо написаната документация предотвратява допускането на грешки, които могат да възникнат при устно предаване на информацията. Точната и прецизна документация дава възможност да бъде проследена историята на всяка партида краен ВМП и същевременно очертава отговорностите на всички длъжностни лица - от ръководителите производство и качествен контрол до най-низшия изпълнителен персонал. Спецификациите, производствените регламенти, инструкциите за работа, утвърдените процедури, партидната документация, протоколите (констативни и аналитични) да са без грешки и да са съставени в писмен вид по начин, който да позволява тяхното правилно разбиране от страна на прекия изпълнител. От първостепенна важност е четливостта на документите. Всеки документ следва да бъде утвърждаван от съответния ръководител. Той трябва да носи датата на утвърждаване и датата, до която е валиден, както и подписите на отговорните лица.
2. Спецификациите са подробно описание на изискванията, на които отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството. Те служат за основа за оценка на качеството на продуктите или материалите.
3. Регламентът за производство (производствена рецепта, производствени и опаковъчни процедури) представлява документ или набор от документи, определящ активните и помощните вещества, както и опаковъчните материали с техните количества и качество, който съдържа подробно описание на производствените процеси, включително и предпазните мерки по време на производството, чието предназначение е да се постигне в най-голяма степен повторяемост при производството на определено количество ВМП. В регламента за производство се посочват всички детайли относно производствения процес, за да се произведе определено количество продукт с постоянно качество, което да отговаря на утвърдената документация на лицензирания за употреба ВМП.
4. Стандартните оперативни процедури представляват утвърдени инструкции в писмена форма за изпълнението на операции от по-общ характер като почистване, поддържане и работа със съоръжения, вземане на проби, изпитвания, контрол на околната среда и др.
5. Партидната документация включва всички документи, свързани с производството на партида от ВМП. Партидната документация позволява да се направи пълно проследяване на историята на производството на партидата - от изходните суровини (активни и помощни) и опаковъчните материали до нейното разпределение в търговската мрежа, както и ясна и детайлна информация относно всички обстоятелства, свързани с производствения процес на партидата, и действията на персонала, взел участие в производството.
6. Документите се съставят целесъобразно, внимателно се попълват, преразглеждат и разпределят. Те трябва да бъдат своевременно актуализирани в съответствие с промените в лиценза за употреба на ВМП и технологичната документация. Документите трябва да отразяват съответните части от регламента за производство.
7. Всеки документ се одобрява, подписва и датира от съответните упълномощени лица.
8. Съдържанието на всеки документ не трябва да е двусмислено и трябва да има ясно и точно наименование, същност и предназначение. Документите да са съставени по ясен и недвусмислен начин, който позволява прегледност и лесна проверка. Копията на документите да са ясни и четливи и да не се различават от основния документ.
9. Всички документи трябва периодично да се преразглеждат и обновяват в съответствие с промените в регламента за производство и лиценза за употреба. Трябва да е разработен и да функционира определен порядък, който да не допуска неправомерното използване на отменени или неутвърдени (нови) документи.
10. Всички документи трябва да бъдат печатани, а не написани на ръка. При необходимост от вписване на определени данни в документа, то това трябва да става с ясен и четлив почерк и по незаличим начин. За вписването на тези данни трябва да се предвиди достатъчно място, включително и за подписа на оператора и контрольора.
11. Всяка поправка върху вече нанесени данни трябва да има дата и подпис на отговорното лице, нанесло промяната; поправката следва да се нанася по начин, който да позволява прочитането на оригиналната информация. Когато е необходимо, се дава пояснение за причините, наложили нанасянето на поправката.
12. Партидната документация трябва да се изготвя или попълва по време на самия производствен процес и по начин, който позволява да се проследят всички съществени дейности, свързани с производството на конкретната партида ВМП. Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане срока на годност на съответната партида ВМП.
13. Данните от производствения процес и съпътстващите действия могат да се записват и съхраняват електронно, фотографски или по друг подходящ и сигурен начин. Трябва да има разработени подробни процедури за работа със системата за записване на данните и за проверка на точността на записите. Когато документацията се обработва електронно, само упълномощените лица могат да нанасят или изменят данните в компютъра. Достъпът до компютъра е ограничен посредством пароли или други начини, а резултатът от вписването на критични данни се проверява. Електронно съхраняваната партидна документация да е предпазена от заличаване чрез разпечатване, прехвърляне върху магнитна лента, микрофилми или по друг начин. Особено важно е данните да бъдат винаги на разположение през периода на съхранението им. II. Спецификации Производителят трябва да разполага с подходящи утвърдени и датирани спецификации за изходните суровини и опаковъчните материали, както и за крайния ВМП, а където е необходимо, за междинните или насипните ВМП също се изготвят и утвърждават спецификации.
1. Спецификации за изходните и опаковъчните материали:
а) спецификациите за изходните материали и първичните или напечатаните опаковъчни материали да съдържат като приложение описание на материала, включващо:
- наименование и вътрешен код за справка;
- препратка към фармакопейна монография, ако има такава;
- одобрен доставчик на изходните и опаковъчните материали, както и име и адрес на производителя, ако той е различен от доставчика;
- образец на печатните материали;
б) указания за вземане на проби и изпитване или препратка към методиката за изпитване;
в) качествени и количествени изисквания със съответните граници на приемане;
г) условия за съхранение и предпазни мерки;
д) максимален период на съхранение, след който следва да се извърши повторно изпитване по посочените методики.
2. Спецификации за междинните и насипните ВМП. Производителят трябва да има спецификации за междинните и насипните ВМП в случай, че те се доставят в предприятието или представляват краен продукт, който се предоставя на друг производител. Спецификации за междинните продукти са необходими и в случаите, когато техните данни се използват за контрол на крайния ВМП. Спецификациите трябва да са сходни със спецификациите за изходните суровини и крайния ВМП.
3. Спецификациите за крайния ВМП съдържат:
а) наименование на ВМП и вътрешен код, където е приложимо;
б) състав на ВМП или препратка към документ, в който е посочен съставът;
в) описание на фармацевтичната форма и на опаковката;
г) указания за вземане и изпитване на проби или справка към методика за изпитване;
д) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане;
е) условия на съхранение и предпазни мерки при обработване, когато това е необходимо;
ж) срок на годност. III. Производствена рецепта и производствени инструкции 1. Производителят трябва да разполага с утвърдени производствена рецепта и производствени инструкции за всеки произвеждан от него ВМП с точно определен размер на партидата. Тези документи могат да се комбинират и в един документ.
2. Производствената рецепта съдържа:
а) наименование на ВМП и вътрешен код, свързан със спецификацията му;
б) описание на фармацевтичната форма, пълно описание на състава на ВМП и размера на партидата;
в) списък на всички изходни материали, които ще се използват, с точното им обозначение и количество; трябва да бъдат посочени и изходните материали, които могат да отпаднат по време на производствения процес;
г) данни за очакваното количество от крайния ВМП в допустимите граници, а когато е необходимо, и съответните количества от междинните продукти.
3. Производствените инструкции съдържат:
а) описание на местоположението на производствените процеси и оборудването, което се използва;
б) метода (начина), по който се извършва подготовката на основното оборудване, например почистване, сглобяване, калибриране, стерилизиране или препратка към документ, в който е посочен този метод;
в) подробни инструкции, които описват последователно всички производствени процеси, като контрол на материалите, предварително обработване, последователност на прибавяне на материалите, време на смесване, температура;
г) инструкции за всеки вид контролно изпитване по време на процеса на производство, както и неговите граници;
д) когато е необходимо, се посочват изискванията за съхранение на насипните продукти, които включват вида на опаковката, нейното етикетиране, условия на съхранение;
е) всички специални предпазни мерки, които трябва да се спазват. IV. Инструкции за опаковане 1. Производителят трябва да разполага с утвърдени инструкции за опаковане на всеки продукт, за всеки вид и количество, които произвежда.
2. Инструкциите за опаковане включват:
а) наименование на ВМП;
б) описание на фармацевтичната му форма и начина на прилагане;
в) големина на опаковката по отношение на броя, теглото или количеството на ВМП в крайната опаковка;
г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за партида със стандартна големина, включително количеството, размера и вида на опаковъчните материали, както и вътрешен код или препратка към номер на спецификация за съответния опаковъчен материал;
д) когато е възможно, мостра (образец) или копие от одобрена опаковка, на която е посочено точното място за поставяне на партидния номер и срокът на годност на ВМП;
е) специални предпазни мерки се прилагат преди започване на процеса на опаковане, които включват проверка на помещението, оборудването и почистването на опаковъчната линия;
ж) пълно и точно описание на опаковъчните операции, включващо и всички значими допълнителни операции, и необходимото оборудване;
з) подробно описание на всички контролни изпитвания по време на опаковъчния процес с указания за вземане на проби и допустими граници. V. Партидна производствена документация 1. Партидната документация (партидното досие) трябва да се изготвя за всяка произвеждана партида. Тя трябва да съответства на действащия утвърден регламент за производство (производствената рецепта и производствените инструкции). При подготовката на партидната производствена документация трябва да се избегнат грешки при изготвяне на копията. Документацията трябва да носи номера на партидата, която се произвежда.
2. Преди началото на производствения процес се документират резултатите от проверките, които са извършени, за да се удостовери, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящото производство, и че оборудването е почистено и подходящо за използване.
3. По време на производствения процес се документират всички дейности, които се извършват, а след приключването им документът се подписва от лицето, отговорно за производствените операции, и се поставят датите на извършването им.
4. Партидната документация съдържа:
а) наименование на ВМП;
б) дата и час на започване на производствения процес, междинните етапи, както и тези на завършване на процеса;
в) имената на лицата, отговорни за всеки етап от производствения процес;
г) инициалите на операторите на различните етапи от производствения процес, а при необходимост и на лицето, което контролира тези етапи (например тегленето);
д) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол за всяко количество от измерения изходен материал (включително партидния номер и количеството на върнатите или преработените материали);
е) всички важни производствени операции и специализираното оборудване, което се използва;
ж) записите на резултати от контрола по време на производствения процес и инициалите на длъжностните лица, отговорни за това;
з) добива на ВМП на различните етапи от производството;
и) бележки за евентуални отклонения от утвърдения регламент за производство, както и причините, довели до това отклонение. VI. Партидна опаковъчна документация 1. Партидната опаковъчна документация трябва да се изготвя за всяка партида или част от партида, която се произвежда. Тя трябва да се основава на съответните части от опаковъчните инструкции в регламента за производство. При подготовката на копия от тези документи, необходими за изготвянето на партидната документация, трябва да се избегнат всички възможни грешки. Партидната опаковъчна документация трябва да съдържа номера на партидата, включително и количеството насипен продукт за опаковане, както и партидния номер и планираното количество краен ВМП.
2. Преди да започне процесът на опаковане, се документират резултатите от проверките, които са извършени, за да се удостовери, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции, и че оборудването е почистено и подходящо за използване.
3. По време на опаковъчния процес трябва да се документират всички дейности, които се извършват, а след приключването им документът се подпи

HACCP.ru | Семинары, курсы и обучение | Финансирование проектов ЕС | Центр по обеспечению качества | Вопрос-Systems